Phân biệt giữa cái "ta" và cái "không ta" là tính chất cơ bản của hệ miễn dịch và do đó, là đối tượng nghiên cứu cơ bản của miễn dịch học. Hệ miễn dịch giúp cơ thể chống lại bệnh tật, điều này có vẻ không cần phải nhắc lại, nhưng điều đáng lưu ý là một chất không cần phải có khả năng gây bệnh, chỉ cần nó lạ đối với cơ thể là có thể kích thích hệ miễn dịch. Tính lạ này có khi vô hại nhưng cũng đôi khi lắm phiền hà, bởi lẽ để duy trì sự sống, sinh vật cần phải trao đổi vật chất (và năng lượng) với môi trường, phải tiếp xúc với những cái "lạ", "không ta" rồi thông qua quá trình đồng hóa để biến chúng thành cái "ta", "của ta". Cũng chính vì lý do này, chuột có thể sản xuất kháng thể chống lại sữa bò hay albumine người...

Isotype

Điều gây chú ý là khi gây đáp ứng miễn dịch ở chuột bằng albumine của 1 người, kháng thể sinh ra có tính đặc hiệu đối với albumine của bất cứ người nào, chứ không riêng gì của cá nhân người nói trên. Như vậy có một cái gì đó chung cho cả một loài. Nhà miễn dịch học người Pháp Jacques Oudin đã đề ra khái niệm isotype để chỉ đặc tính kháng nguyên chung của loài.

Isotype đã là trở ngại lớn cho huyết thanh liệu pháp (thí dụ dùng huyết thanh ngựa có chứa kháng thể kháng độc tố uốn ván để chữa bệnh uốn ván cho người), cách khắc phục là dùng công nghệ sản xuất các kháng thể đơn dòng.

Immunoglobulin người chia làm 5 isotype, sẽ được trình bày ở một phần sau. Đặc tính isotype kháng thể được quy định bởi cấu trúc thuộc phần hằng định của đại phân tử kháng thể (cụ thể là trên các domain CH).

Allotype

Không hẳn là immunoglobulin lúc nào cũng được dung nạp ở một cá thể khác cùng loài, Oudin đề ra khái niệm allotype khi quan sát thấy một số thỏ lại sinh kháng thể chống chính các immunoglobulin thỏ. Allotype cũng thuộc phần hằng định của immunoglobulin.

Tuy nhiên, sự không tương hợp do allotype được biết đến nhiều nhất không phải là các immunoglobulin mà là các nhóm máu và hệ HLA.

Idiotype

Allotype là ranh giới giữa hai cá thể cùng loài. Đem một kháng thể thỏ kháng albumine người (sau đây gọi là anti-albumine hay Ig1) tiêm cho một con thỏ khác cùng nhóm allotype, người ta thấy con thỏ thứ 2 này lại sản xuất kháng thể Ig1 nói trên. Do những khác biệt về isotype và allotype đã được loại trừ (cùng loài, cùng loại), đối tượng của việc sinh miễn dịch này được kết luận là vùng đặc hiệu của kháng thể 1 kể trên. Cấu trúc tạo nên tính đặc hiệu với kháng nguyên đó được gọi là "đặc tính idiotype". Kháng thể anti-albumine gọi là idiotype, cũng chính Oudin đề nghị thuật ngữ này. Tuy nhiên idiotype đích danh chính là vùng biến thiên trên kháng thể (cũng như trên TCR) đặc hiệu với một kháng nguyên, còn vị trí liên kết với kháng nguyên gọi là paratope. Người ta đã thành công trong việc cắt các idiotype ra khỏi kháng thể, phục vụ nghiên cứu và phát hiện ra khái niệm "dãy (hay dòng thác) idiotype":

1. Đem một kháng nguyên X gây miễn dịch ở chuột A, người ta thu được kháng thể (idiotype) anti-X (tạm gọi là Ig1).
2. Lấy Ig1 tiêm cho chuột B (giống hệt về di truyền với chuột 1), kháng thể anti-anti-X được tạo ra (Ig2).
3. Người ta đã chứng minh được rằng trong cùng một cơ thể, khi tiếp xúc với 1 kháng nguyên X, không phải chỉ có 1 Ig1 (anti-X) được sản xuất, mà là một dãy những Ig như sau:
   • Kháng nguyên (X) → Ig1 (anti-X) → Ig2 (anti-anti-X) → Ig3 (anti-anti-anti-X)...
   • Ít nhất trong một số trường hợp, Ig3 rất giống (nếu không nói là giống hệt) Ig1 về khả năng nhận diện kháng nguyên X ở đầu dãy, như vậy, Ig2 có những cấu trúc gây đáp ứng tạo Ig3 đặc hiệu với X, người ta nói Ig2 hoạt động như một hình ảnh nội tại của kháng nguyên. Ig2 được ứng dụng như một vắc-xin (vắc-xin anti-idiotype).

Suy rộng ra, khi một trong muôn vàn những kháng nguyên "tiềm năng" của thế giới xung quanh xâm nhập cơ thể, hệ miễn dịch tạo ra một dãy, hay "mạng lưới" idiotype như cách dùng của Niels Jerne. Sự phân biệt giữa "ta" và "không ta" rất tinh tế, không phải là một sự phân biệt trắng đen hai nửa một cách đơn giản, mà là một hệ thống cân bằng động trường kỳ, vai trò gây đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên là làm xáo trộn sự cân bằng đó.

Tự kháng thể

Đầu thế kỷ 20, Paul Ehrlich đưa ra khái niệm horror autotoxicus (tạm dịch "tính tự độc đáng sợ"), cho rằng hệ miễn dịch không tạo ra kháng thể chống lại các thành phần của chính cơ thể, vì điều này sẽ dẫn đến tự hủy diệt. Quan niệm này được chấp nhận rộng rãi suốt gần trọn thế kỷ cho đến khi khái niệm "mạng lưới kháng thể" ra đời. Đầu thập niên 1980, người ta khám phá ra các tự kháng thể hình thành tự phát với số lượng ít, thường đặc hiệu với nhiều kháng nguyên của cơ thể nên gọi là đa đặc hiệu. Các tự kháng thể này khá lành, không gây phản ứng hủy diệt như các tự kháng thể trong các bệnh tự miễn, khi cơ chế điều hòa miễn dịch bị qua mặt.

Tính đặc hiệu của phản ứng kháng thể-kháng nguyên

Cũng chính Erhlich, vào đầu thế kỷ 20, đã đề xuất rằng các kháng thể được sản xuất sẵn trong cơ thể, độc lập với mọi kích thích từ bên ngoài. Vai trò của kháng nguyên là đẩy mạnh sự sản xuất kháng thể đặc hiệu tương ứng.

Mô hình của Erhlich đã được chứng minh là đúng mặc dù ở thời của ông người ta chưa phân biệt được hai loại lympho B và lympho T. Cơ thể đã chuẩn bị sẵn kháng thể cho hầu như mọi "kẻ xâm nhập" tiềm năng.

Trong quá trình phát triển và biệt hóa các tế bào lympho B, có sự tái tổ hợp các gene mã hóa immunoglobulin. Trong mỗi tế bào lympho B, tổ hợp gene của phần biến thiên chỉ xảy ra 1 lần sẽ giữ nguyên đến hết đời sống của tế bào đó. Nếu vượt qua được các cơ chế chọn lọc, lympho B sẽ tiếp tục sống:

• Lympho B sẽ tồn tại ở dạng naive cho đến khi gặp kháng nguyên tương ứng.
• Nếu không gặp kháng nguyên, lympho B hoạt động cầm chừng dưới dạng naive đến hết đời của nó.
• Khi gặp kháng nguyên đặc hiệu, với sự trợ giúp của lympho TH1 qua các cytokine, lympho B sẽ phân chia thành dòng, một số biệt hóa thành tương bào nhằm sản xuất kháng thể hàng loạt, một số lympho B khác sẽ trở thành tế bào lympho B ghi nhớ và tiếp tục phân bào, duy trì sự tồn tại của dòng tế bào đó trong cơ thể. Nếu nhiễm kháng nguyên đó một lần nữa, các tế bào B ghi nhớ sẽ đáp ứng nhanh hơn dạng näive. Ưu điểm này của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là nguyên tắc của việc ngừa bệnh bằng vắc-xin.

Trong các immunoglobulin mà cơ thể có thể tạo ra, có những phân tử rất giống với nhau. Khi một kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch, các dòng kháng thể tương tự đều được kích thích với những mức độ khác nhau, trong đó dòng đặc hiệu chính danh là đáp ứng mạnh nhất, nổi bật nhất.